邓松筠胡成欢翻译张丽娜校对
目的
评估定量瞳孔测量[使用神经学瞳孔指数(NPi)]预测心脏骤停(CA)后不良神经学预后的能力。
方法
我们在成人CA后昏迷患者中进行了一项前瞻性国际多中心研究(10个中心)。在CA后第1天至第3天平行记录NPi和标准手动瞳孔光反射(sPLR)结果，并且临床医生和预后评估者采用盲法。主要研究终点是比较NPi与sPLR预测患者3个月神经系统结局（CPC）的价值，结果分为较好预后(CPC1-2：完全康复或中度残疾)与不良预后(CPC3-5：严重残疾，植物人或死亡)。
结果
在第1天和第3天之间的任何时间，NPi≤2(n=)用于预测不良结果具有51％(95％CI49-53)阴性预测值和％阳性预测值[PPV;0％(0-2)假阳性率]，具有％(98-)特异性和32％(27-38)敏感性。与NPi相比，sPLR的PPV和特异性都更差(第1天和第2天p0.;第3天p=0.06)。相对于单独应用SSEP，NPi≤2与双侧缺乏躯体感觉诱发电位(SSEP;n=)联合可提高预测敏感性[58％(49-67)vs48％(39-57)]，并且特异性相同[％(94-)]。
结论
CA后第1天定量测量NPi具有优异的预测不良预后的能力，没有假阳性，并且与标准手动瞳孔检查相比有更高的特异性。SSEP联合NPi增加了结局预测的敏感性，同时保持％的特异性。
关键词
瞳孔测量法；瞳孔反应性；神经学瞳孔指数；预后；心跳骤停；预测
要点
在大型多中心国际前瞻性双盲研究中，在心脏骤停后第1天自动测量瞳孔功能的新工具预测患者不良神经系统预后可达到％的特异性和阳性预测值。
定量神经学瞳孔指数不受低温和镇静等混杂因素影响，与常规标准检测瞳孔光反射方法相比具有明显高的特异性，且没有假阳性。这些发现具有潜在的重要临床意义，并且确实表明，使用定量设备进行客观评估瞳孔功能在不同的心脏骤停患者中时，其早期预测结局能力准确可靠。
引言
心脏骤停(CA)后昏迷入住ICU的患者在出院时，大约一半出现不良神经系统预后。昏迷复苏的CA患者的死亡主要来自生命支持治疗的撤退(WLST)，而此项决定基于对严重不可逆的缺氧后脑损伤的预测判断。临床神经系统检查，特别是瞳孔光反射(PLR)，是CA患者预后评估的关键组成部分。在CA后第3天仍然昏迷的受试者中，双侧缺失PLR被认为是高度特异性神经学不良预后，并且目前推荐与SSEP双侧缺乏N20结合是对CA后昏迷预后的最准确预测。然而，必须认识到，基于临床检查支持预后的证据质量受限于缺乏对瞳孔功能的客观定量评估和缺乏盲法测量，即指数测试的结果通常由临床医生获得，而他们参与患者监护和WLST决策，从而导致自我实现预测可能。
自动红外瞳孔测量法可以提供瞳孔对校准后的光刺激反应的定量测量，与标准手动方法对PLR主观评估相比，提高了可靠性和有效性，特别是在急性神经系统疾病中。最近的研究表明，定量PLR(qPLR;表示为校准光刺激的瞳孔收缩百分比)可以改善CA后神经学结果预后的预测。然而，这些研究中的大多数是单中心的并且样本较小，和/或不存在或不完全的盲法，并且仅检查qPLR。然而，定量瞳孔测量法允许更全面地评估瞳孔功能，特别是当使用神经学瞳孔指数(NPi)时。NPi分级(0和5之间)是基于几个测量瞳孔的变量计算出来，包括大小，百分比收缩，收缩速度，扩张速度和延迟。与qPLR相反，NPi仅轻微受药物(特别是阿片类药物)和环境光的影响，并且它考虑了个体基线瞳孔大小。
因此，我们设计了一项针对昏迷后CA患者的多中心研究，以盲法和足够大小的样本进行，以评估定量瞳孔测量对预后准确性。主要研究终点是检查NPi的值与标准手动PLR(sPLR)的值相比较。此外，我们分析了NPi与SSEP结合使用时的价值。
患者和方法
研究设计
这是一项由10个欧洲ICU(NCT)的研究者发起的，前瞻性多中心国际预测研究。根据他们在CA后预后的专业特长，在欧洲重症监护医学会(ESICM)的神经重症监护室中选择。研究方案得到了每个机构的伦理委员会的批准。根据当地的伦理建议，从患者的近亲或法定代理人那里获得参与该研究的书面知情同意书。主要和当地调查人员监测所收集数据的准确性。研究设计和方法符合STARD指南，用于报告诊断准确性研究。
资金资助
设备制造商(Neuroptics?，Irvine，CA，USA)为研究提供了设备和一次性用品，但它没有为研究提供任何财务支持，也没有在研究设计，数据收集，分析和解释或论文写作中发挥作用。
盲法
进行瞳孔测量的ICU临床医生/护士没有参与患者治疗，结果评估员对定量瞳孔测量数据不知情。关于监护强度和WLST的决定基于每个中心的预测算法(见下文)，该算法不包括任何瞳孔测量数据。
参与者
患者是从年1月到年3月住ICU病房，成年患者(18岁)，CA(不论初始骤停原因)后昏迷(GCS评分≤6)。患者根据欧洲复苏委员会(ERC)的指南治疗，包括TTM(33或36℃，根据每个中心的当地实践)和镇静(咪达唑仑或丙泊酚)/镇痛(吗啡，芬太尼或瑞芬太尼)。
人口统计学和临床变量
人口统计学和临床变量包括年龄，性别，初始停跳节律[分类为可电击(心室颤动)与非可电击(心搏停止或无脉搏电活动)]，CA持续时间[定义为从CA到自发循环恢复的时间(ROSC)]，入院去甲肾上腺素剂量，入院体温，TTM目标体温(分类为TTM33°C或TTM36°C)，TTM持续时间，以及镇静剂，镇痛药和前48小时去甲肾上腺素的总累积剂量。
干预
使用NPi?-瞳孔计(Neuroptics?)进行定量瞳孔测量(指数测试)。NPi-有一个红外相机，并且使用固定强度(0勒克斯)和持续时间(3.2s)的一个校准的光刺激，允许快速和精确(0.05mm准确度)测量瞳孔尺寸和一系列的动态瞳孔变量。基于集成算法，NPi?-计算NPi。瞳孔变量(包括大小，百分比收缩，潜伏期，收缩速度和扩张速度)都是NPi算法的参数。将由瞳孔计测量的单个瞳孔的每个变量与健康受试者的相同变量的参考分布的平均值进行比较。最后，将所有标准化差异的集合组合成一个0到5之间的数值(0.1小数精度)。NPI评分≥3定义为正常瞳孔光反应性;例如，值4.7被认为比3.2的值更具反应性。NPI评分3表示异常瞳孔光反应性(即比正常瞳孔反应更弱，由多维规范模型定义);例如，值1.5比2.8的值更差。
在CA后第1天至第3天每天对每只眼睛进行定量瞳孔测试，并包括NPi和qPLR(表示为瞳孔标准化光刺激后收缩的百分比)。在每个时间点，保留每只眼睛的最低值(对于NPi和qPLR)以进行分析。
标准瞳孔光反射(sPLR)(参考标准)由护士或负责患者的临床医生在相同的时间点使用手动闪光灯平行地进行。当瞳孔反应性双侧不存在时，定义为无sPLR。NPi或sPLR测试没有预先指定的顺序。
预测和WLST
结局预测基于局部预后算法，其包括sPLR，和SSEP，脑电图(EEG)和血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)中的至少一种。无论镇静/镇痛如何，在第1-3天进行预后测试。关于继续监护或WLST的决定是基于当前的预测算法;然而，根据每个中心的常规做法，每个研究者可自行决定是否选择其他预后测试(SSEP，EEG，NSE)。
预后
第3个月使用格拉斯哥-匹兹堡脑性能类别(CPC)评估预后，分为良好(CPC1=完全康复，2=中度残疾，回家)与不良(包括CPC3=严重残疾，在康复机构)，4=植物人状态，5=死亡)。
研究终点
本研究的主要终点是检测定量NPi在预测3个月不良结局方面的表现，并将其预后价值与sPLR预测值进行比较。ERC-ESICM关于复苏后监护的指南建议使用瞳孔反射和SSEP作为心脏骤停后患者预后的初始步骤;因此，作为额外的终点，我们评估了NPi与SSEP联合使用时的预后价值。
统计分析
计算所有研究变量的描述性统计数据，并使用Kolmogorov-Smirnov检验评估正态分布。使用连续变量的Wilcoxon检验和分类变量的Fisher精确检验比较组间差异。数据以计数(百分比)或中位数(四分位数间距)表示。通过计算特异性，灵敏度，阳性预测值(PPV)，阴性预测值(NPV)，假阳性率(FPR)和受试者操作特征(ROC)曲线下的面积来分析每个预测因子的预后性能。对于NPi与SSEP的组合，在进行两项测试的患者中，如果N20SSEP波双侧不存在且NPI在0和2之间，则它们被鉴定为具有阳性结果。相反，缺少这些特征之一或两者被确定为阴性测试。预测不良结果的灵敏度和特异性相应进行计算。
使用DeLong等人描述的方法计算AUC之间的统计学差异。McNemar检验用于比较NPi与sPLR在每个时间点对不利预后的特异性和敏感性。对于连续预测变量，还确定了最佳截止值，即最大化Youden指数和特异性的截止值。根据Jones等人的说法。按照Jones等人的研究，基于先前研究中qPLR的95％特异性，95％置信区间为3％，神经学结局差50％，样本量计算至少为名患者。使用STATA12(STATA，CollegeStation，TX，USA)进行统计学分析。显著性设定为p0.05。
结果
患者特征
研究流程图总结在图1中。从纳入的总共名患者中，成功分析了名患者的主要预后。所有患者均接受TTM治疗24小时[名患者(44％)TTM设定为33℃，(56％)患者在36℃]。在3个月时，名患者(41％)的预后良好，包括CPC1(n=)和CPC2(n=54)。共有名患者(59％)预后不良，包括CPC3(n=19)，CPC4(n=7)和CPC5(n=)。
根据两个结果亚组，一般患者特征在表1中报告。与良好预后患者相比，那些具有不良预后的患者年龄更高，并且具有显著更高的非可电击CA节律，更长的CA持续时间。TTM在33℃对36℃，TTM持续时间，入院去甲肾上腺素和48小时累积剂量的镇静剂，镇痛药和去甲肾上腺素的比例在两组之间没有显著差异。
NPi和qPLR的预后价值
在每个时间点，中位NPi和qPLR值在良好预后组(ESM_Table1)中显著更高。在CA后第1天至第3天，NPi各个值在两个组的分布如图2所示。ESM_图1说明了两组在每个时间点的qPLR分布。ESM_表2总结了与特异性相关的截止值，范围从95％到％，即假阳性率从5％到0％，以及最大化两个预测因子的Youden指数;没有发现在第1天和第2天对应于％特异性的qPLR值。在所有时间点，使用AUC(95％CI)评估的预测结果的能力，NPi高于qPLR：第一天0.77(0.73-0.81)VS0.76(0.72-0.80)(p=0.73);在第2天，0.76(0.72-0.81)VS0.73(0.68-0.78)(p=0.81);第三天0.78(0.72-0.83)VS0.71(0.65-0.77)(p=0.04);图3。
NPi≤2的截断值，发生在第1天和第3天之间的任何时间，提供最大的敏感性[32％(27-38)]以预测不良结果，同时实现％(98-)特异性和％阳性预测值[0％(0-2)假阳性率](表2)。使用异常NPi的截止值(3)增加灵敏度[38％(32-44)]，但代价是相对低的特异性[96％(92-98);6％FPR]。
标准手动瞳孔光反射(sPLR)的预后价值
在第1天和第2天，双侧缺乏sPLR对不良预后的特异性为90％，在第3天增94%(86-98);灵敏度分别从35%(29-42)降至18%(表2)。在第3天，双侧缺乏sPLR的78名患者中有5名最终获得了良好预后(6％FPR)。值得注意的是，所有5名患者的瞳孔尺寸较小(1.9±0.22VS不良预后的2.8±1.05mm，p=0.)和较低的qPLR(15±2对24±8％，p=0.01)，但他们的NPi是正常的(4.5±0.1对4.4±0.4，p=0.72)。
与NPi≤2相比，sPLR在每个测试时间点预测不良结果的表现均较差，无论是特异性方面(第1天p0.0;第2天p0.;第3天p=0.06)还是敏感性(第1天p0.0;第2天p=0.;第3天p=0.18;McNemar检验)。
其他数据：定量NPi和SSEP的组合，预测不良预后
在可获得SSEP的名患者的亚组中，我们发现，在3个月时，双侧缺乏N20波对不良神经学预后有48％(39-57)的敏感性和％(94-)特异性。双侧缺乏SSEP与NPi≤2的组合在所有检测中的灵敏度最高(58％(49-66)，特异性相当％(94-)(表2)。此外，56/例患者SSEP正常且预后不佳(即假阴性)，其中15(27％)有NPi≤2，因此可通过定量瞳孔测量法进行正确预测。
讨论
这是关于缺氧后昏迷急性期研究瞳孔反应性预后价值的最大多中心研究。其主要发现是，在心脏骤停复苏后昏迷患者中，使用自动红外瞳孔测量法对瞳孔功能进行定量测量，比使用手动装置的标准瞳孔检查可以更准确地预测3个月时的不良神经学预后。在每个测试的时间点，NPi的不良预后预测值均优于sPLR(表2)。进一步分析比较两个测试在不同时间点的预测能力表现，NPi提供了显著更高的特异性和敏感性;这些差异在第1天和第2天(特异性和敏感性)均具有统计学意义，而在第3天，NPi与sPLR的特异性有接近显著的趋势。特别是NPi≤2已经在心脏骤停后的非常早的时间点(第1天)具有％的特异性和阳性预测值。与以往一致性认为瞳孔反应性到第3天才达到其最大特异性的普遍结论形成对比。这一发现的可能解释是，与sPLR不同，NPi是一个连续变量，可以区分不同程度的缺氧后瞳孔功能障碍的严重程度。我们的研究进一步表明，使用PLR准确预测不良神经功能结果并不需要完全消除瞳孔反应性;事实上，在我们的队列中，NPi的显著减少（≤2）是一个充分的标准。关于NPi，之前的报告将NPi3描述为异常的阈值；然而，在我们的研究中，该界值在CA后3个月不良预后预测能力上没有达到％的特异性。
初步的单中心研究，评估定量瞳孔测量的价值，专注于qPLR，发现预后不良的％特异性的可变截止值，阈值从10％到13％。这些研究使用了其他未计算自动NPi的设备。我们的研究表明NPi可能比qPLR具有更好的预后性能，至少在第3天。事实上，我们没有测试不同的装置，因此，我们不能推测瞳孔测量装置之间可能不同的预后性能。然而，在镇静和镇痛可能减少瞳孔大小的CA中使用NPi的优点是，与qPLR相反，NPi不受阿片类药物和基线瞳孔大小的影响。
与先前的预后研究不同，我们无法确认第3天双侧缺失sPLR的％特异性。实际上，sPLR在第3天的5/79患者中没有评分，最终获得了良好预后(FPR6％)。虽然出乎意料，但这一发现并非前所未有;Bouwes等人之前的研究和Dragancea等人发现双侧缺失sPLR的FPR0％(FPR分别为1％和2.1％)。应该注意的是，与我们的研究相似，上述两项研究均具有较大的样本量，是多中心的，并且涉及非神经科医师用于评估标准PLR。对我们的研究结果一种可能解释是，在少数患者中，标准PLR记录可能不是最理想的。如果是这种情况，我们的研究确实支持这样一种观点，即使用自动化瞳孔测量而不是手动主观评估的标准化客观瞳孔评估可能会减少不正确PLR测试的风险，从而减少错误悲观的预后预测。观察到的五个假阳性手动PLR结果的另一个似乎合理的解释是，在所有这些患者中，瞳孔是缩小的，qPLR平均为15％，相当于瞳孔大小的变化仅为约0.25mm，这很可能太小而不能通过人工评估检测到。这再次强化了定量瞳孔测量的效用，并进一步强调了NPi的潜在优势，NPi不受瞳孔大小的影响，因为NPi在所有这些患者中完全正常。
在与CA后预后的ERC-ESICM指南相对应，我们的研究结果证实，PLR的评估允许以高准确度和精密度，并进一步的不良预后的预测，支持使用定量NPI来最大限度地降低误报预测的风险。此外，我们的研究表明，可能比使用sPLR目前推荐的结果更早预测。至于其他定量指标预测，如血清NSE，NPI结果可能联合使用。因此，NPi可以类似地在CA后前3天收集，从CA的≥72小时收集NSE。最后，我们确认PLR和SSEP的联合应用增加了在CA后3天预测不良结果的敏感性，但我们研究的主要创新是仅在使用定量NPi时才能达到％特异性。
研究局限
首先，这项研究是观察性的，因此，参与中心的治疗小组没有实施同质的WLST协议。然而，所有中心始终如一地应用其本地WLST协议，该协议基于ERC-ESICM预测指南或等效算法。这些建议应该是每个当前预测研究的基准。其次，尽管参与患者监护的临床医生对定量瞳孔测量的结果不知情，但sPLR并未发生这种情况，sPLR是预后方案的一部分。但是，WLST决策从未基于单个预测工具。NPi和sPLR不等同，正如它们的不同特性所证明的那样;然而，因为这两个试验都是基于瞳孔光反应性，虽然NPi比sPLR程度低，也存在一定程度的自我实现偏倚。第三，在镇静和镇痛的患者中进行预后测试(特别是在第1天和第2天)，这可能降低了手动PLR评估的准确性;如上所述，瞳孔缩小与sPLR的假阳性预测相关。在这种情况下，由于NPi不会被镇静剂/镇痛药改变，NPi可能比sPLR具有显著的优势，并提供准确的预后信息，特别是那些镇静或延迟苏醒的患者，这可能占病例的30％。第四，NPi和sPLR检测没有确定顺序，我们不能完全排除在某些情况下，sPLR可能是由知道自动化瞳孔测量结果的操作员记录的。
结论
我们的主要发现是，在入院后第1天和第3天之间的任何时间进行监测，如果NPi≤2，可％特异性预测3个月不良神经学预后，并且提供比标准手动瞳孔光反应性更好的预后性能。我们的数据进一步表明，联合使用NPi与躯体感觉诱发电位的预后评估方法可提高预测心脏骤停患者不良预后的敏感性，同时保有相同的特异性（％）。需要进一步的研究来检验整合定量NPi的多模式预测算法的价值。
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