肥胖诱发儿童性早熟的诊治思考
导语
儿童性早熟是儿科常见的一种内分泌疾病，通常指女童＜8岁及男童＜9岁时，身体第二性征发育明显。随着社会经济的发展及人民生活水平的提高，儿童性早熟的发病率不断上升。肥胖作为全球性的公共卫生问题之一，已被证实与儿童性早熟的发病密不可分，需要引起足够重视。现本文从肥胖诱发儿童性早熟的发病机制、干预措施等方面进行介绍。肥胖诱发性早熟的机制
机制一：肥胖儿童体内瘦素水平升高与性早熟存在一定关联瘦素是由外周成熟白色脂肪组织分泌的具有多效性的蛋白质激素，通过与中枢和外周的受体结合而发挥作用[1]。瘦素通过消除神经肽Y对下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）的抑制调节GnRH的分泌，并且可以直接刺激垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），进而影响性腺器官的生长发育和生理功能。瘦素作为青春期和体脂量之间的关键物质发挥作用，比起骨龄等儿童性早熟指标，瘦素水平与性激素水平的关联性更强。血清瘦素水平的检测或许可以作为诊断性早熟儿童的一项检测指标。图1瘦素对儿童性早熟的影响机制机制二：肥胖儿童体内吻素水平升高与性早熟可能存在一定关联有学者发现，肥胖的性早熟儿童体内吻素水平较正常体重范围的儿童高。KiSS-1基因编码吻素，基因KiSS-1R编码吻素受体GPR54，该受体在大脑、垂体、胎盘和分泌GnRH的神经元等部位表达，突变会导致特发性促性腺激素低下性性腺功能减退症（IHH），且瘦素分泌不足或瘦素受体突变亦会导致IHH的发生，由此说明瘦素和吻素可能存在相似的生物学作用，且均可刺激并促进青春期的开启[2]。机制三：肥胖儿童体内胃饥饿素水平升高与性早熟可能存在一定关联有假说认为，脂肪组织产生的另一种激素胃饥饿素为瘦素的对应物，胃饥饿素在影响脑-肠轴信息传递的同时影响下丘脑—垂体—性腺轴的激素分泌，从而促进性早熟的发生[3]。图2肥胖诱发儿童性早熟的可能机制
机制四：肥胖儿童体内胰岛素抵抗状态与性早熟存在一定关联有研究发现，脂肪组织不仅是能量的储存，还可分泌脂肪因子等多种促炎蛋白，是一种活跃的内分泌组织，可增加胰岛素抵抗。处于青春期阶段的胰岛素水平增高，并出现生理性敏感性下降，导致身体出现代偿性高胰岛素血症，而这种胰岛素敏感性下降及代偿性的高胰岛素血症在肥胖儿童中更为明显，且高胰岛素血症可增加芳香化酶的活性，进而使睾酮加速转换为雌激素，使雌激素水平升高，进一步促进性腺的发育和青春期的启动[4]。图3肥胖诱发儿童性早熟的四大机制
除了上述四大机制可能与肥胖诱发的儿童性早熟有关外，近年来有文献提出一大推测，需要在未来的研究中进一步证实。
推测一：肠道菌群紊乱可能与性早熟存在一定关联
目前还没有直接的实验数据表明肠道菌群与儿童性早熟之间存在相关性，也无相关的文献报道。肠道菌群稳态的破坏可能会导致肥胖等多种代谢性疾病的发生，脑-肠轴的发现及研究表明，肠道菌群可通过一系列复杂的机制影响脑内多种激素的分泌而致肥胖的产生[5]。肥胖可促进青春期的启动，由此推测肠道菌群紊乱与儿童性早熟的发生有关，但这一假设需要大量的实验研究来证实。
肥胖诱发性早熟的干预措施肥胖和性早熟均严重影响少年儿童的生长发育。在控制肥胖及性早熟的发生发展过程中需要多方面的配合。
治疗一：药物治疗
目前国内外普遍采用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）作为药物治疗的首选。如达到药物治疗指征，治疗方案强调个体化原则，指南推荐如下[6]：
图4GnRHa治疗儿童性早熟治疗方案对于部分CPP患者，GnRHa与rhGH联合治疗能克服生长减速，使患儿终身高比单用GnRHa有更多改善[7,8]。图5GnRHa联合rhGH治疗儿童性早熟治疗指征治疗二：辅助干预除必要时的药物干预外，一方面需要